LA REGULATION DU CYCLE CELLULAIRE

Marie-Claude Lebart, Jean Mariani
Gilles Furelaud

Chapitre 4 - Le passage de G2 en M, c'est à dire le déclenchement de la mitose (l'entrée en mitose)
mécanisme de surveillance		surveillance G2/M

L'entrée en mitose, ou transition G2 / M, est sous le contrôle du complexe Cycline B / Cdk1, et se réalise de manière brutale. Or, on peut constater que la Cycline B est synthétisée pendant une longue période du cycle, et que le complexe Cycline B / Cdk1 se forme progressivement au cours des phases S et G2.
(Les courbes présentées montrent que pour les autres complexes, il existe de la même façon une accumulation progressive, en particulier pour la Cycline E / Cdk2 )

Abondance des complexes Cycline / Cdk au cours du cycle cellulaire. L’axe donne la succession des complexes en fonction des phases du cycle. Seuls les principaux complexes sont indiqués

Comment alors expliquer que l'activité du complexe Cycline B / Cdk1 débute brusquement, au moment de l'entrée en mitose ?

L'ensemble du processus peut être décomposé en trois temps :

1. Formation d'un stock de Cycline B / Cdk1 inactif (pré-MPF).
2. Activation de ces complexes.
3. Action de ces complexes.

   Constitution d'un stock de Cycline B / Cdk 1 inactif (Pré-MPF)

La Cycline B s'accumule progressivement pendant les phases S et G2, ce qui conduit à une accumulation graduelle du complexe au fur et à mesure que la cellule approche de la mitose. La Cdk1 est alors phosphorylée sur la thréonine 161 par la CAK (Cycline H / Cdk7), mais reste inactive à cause de la phosphorylation de 2 acides aminés voisins (tyrosine 15 et thréonine 14) par la protéine Wee-1. Ainsi, quand la cellule atteint la fin de la phase G2, elle contient un abondant stock de Cycline B / Cdk1 ( stock de pré-MPF inactif) prêt à agir mais dont l’activité est réprimée par la présence de 2 groupes phosphate qui bloquent la kinase.
Pré-MPF = Cycline B / Cdk1 Tr 161p, Tr 14p, Ty 15p

La cycline B est synthétisée en permanence mais dégradée (APC-PR) de M à S

Stock de Cycline B / Cdk 1 inactif. Cdk 1 s'associe à la cycline B, et est phosphorylée par CAK et Wee 1. [Cliquez sur la figure pour accéder à une explication animée]

Activation brutale des Cycline B / Cdk1

L'activation du stock de Cycline B / Cdk1 est le résultat d'une série de réactions interdépendantes :

Lorsque la réplication est terminée, la phosphatase Cdc25 n'est plus séquestrée dans le cytoplasme et passe dans le noyau, et en fin de phase G2, la phosphatase Cdc 25 est activée, probablement par phosphorylation par la kinase Polo. Cdc 25 a alors pour action d'enlever les deux phosphates inhibiteurs de Cycline B / Cdk 1. Ceci permet l'activation d'une petite partie du stock de Cycline B / Cdk1 .
Cdk 1 peut alors phosphoryler Cdc 25 (sur un site différent de celui de la kinase Polo). Cette phosphorylation active Cdc 25 : Cycline B / Cdk 1 active donc son propre activateur (Processus d'auto-activation). Dans le même temps, Cycline B / Cdk 1phosphoryle Wee 1, inhibant cette protéine : Cycline B / Cdk1 inhibe donc son propre inhibiteur.

Ce double mécanisme de rétrocontrôle positif permet d'obtenir rapidement et de façon irréversible une grande quantité de complexes Cycline B / Cdk1 actifs (Feed-back positif).

Modalités proposées pour expliquer l'activation brutale du stock de Cycline B / Cdk 1 .[Cliquez ici pour l'animation sur une page indépendante]

Selon ce mécanisme, une activation partielle de Cdc 25 par la kinase Polo permet l’activation d’une sous population de complexes Cycline B / Cdk 1 qui, par la suite, phosphoryle plus de Cdc-25 et de Wee-1. Ceci permet plus de déphosphorylation de cycline B / Cdk1 et aboutit à une très rapide activation de tous les complexes Cycline B / Cdk 1 dans la cellule.

Mode d'action des complexes activés

Les complexes Cycline B / Cdk 1, une fois activés, permettent l'entrée en mitose. Pour cela, ils interviennent en déclenchant un certain nombre de phénomènes qui prennent place au début de la mitose, c'est à dire en prophase.

Action d'une Cycline / Cdk activée. [Cliquez sur la figure pour accéder à une explication animée]

Les effets sur le cycle de l’activité de chaque complexe (ici Cycline B / Cdk1) dépendent donc des protéines cibles que chaque complexe phosphoryle.

Protéines cibles de Cycline B / Cdk1

Au début de la mitose, les complexes Cycline B / Cdk1 activés agissent en phosphorylant diverses protéines cibles. Parmi ces nombreuses protéines, on trouve :

• Les condensines, les histones H1 et H3, impliquées dans la condensation des chromosomes.
• Les lamines, qui permettent la désorganisation de l'enveloppe nucléaire.
• Des protéines associées aux microtubules (MAPs), qui permettent l'assemblage du fuseau mitotique.
• L’APC (Anaphase Promoting Complex) dont l’activité est nécessaire à l’ubiquitinylation de la sécurine et de la cycline B (ce qui permet la sortie de la mitose).

Conséquences de l'activité des complexes Cycline B / Cdk1

Globalement, l'activité kinase de ce complexe permet de provoquer de très nombreux évènements de la mitose :

• La condensation des chromosomes.
• La désorganisation de l'enveloppe nucléaire.
• Le réarrangement du cytosquelette de tubuline et l'assemblage du fuseau mitotique.
• L'attachement des chromosomes répliqués au fuseau.
• Le réarrangement de l'actine.
• La réorganisation du Golgi et du Reticulum Endoplasmique.
• La dégradation de la Sécurine et de la Cycline B par APC - Cdc 20 (ce qui permet la sortie de la mitose).

  Exemple : désorganisation de l’enveloppe nucléaire

La phosphorylation des lamines (filaments intermédiaires du noyau) par la Cycline B / Cdk 1 au début de la mitose provoque leur dépolymérisation. Or ces lamines étaient associées à l'enveloppe nucléaire, et permettaient de la structurer. En conséquence, leur dépolymérisation a pour effet de désorganiser l’enveloppe nucléaire qui se disperse en petites vésicules. Certaines lamines (les lamines B) restent ancrées dans les vésicules d'enveloppe nucléaire car elles sont isoprénylées (ancre lipidique). Les lamines ont des séquences de liaison aux chromosomes, ce qui facilite la reformation de l'enveloppe nucléaire autour de ceux-ci en fin de mitose.
Le processus inverse a lieu à la télophase, en fin de mitose, lorsque les lamines seront déphosphorylées.

Dépolymérisation des lamines et désorganisation de l'enveloppe nucléaire.

L’activation du complexe Cdk 1 / Cycline B nécessaire pour que l'entrée en mitose se réalise permet à la cellule de contrôler ce moment clé de son cycle cellulaire.

Chapitre 5 - Le point de surveillance G2 / M
mécanisme de surveillance		surveillance G2/M

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Mise en ligne : juin 2004 Dernière modification : juin 2004