Dossier - La mise en place de l'appareil génital

1 - Bases génétiques de la détermination du sexe

Gilles Furelaud
et Nabila Devos, Amélie Sabouret

 

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1. Premières hypothèses

A
B
A. Caryotype d'un homme XY, B. Caryotype d'une femme XX
Cliquer sur ces images pour accéder à une photographie en grand format. (source : Université Paris V - René Descartes)

Tout corps humain contient 23 paires de chromosomes, portant les gènes, dans le noyau de chaque cellule. Ce baggage génétique provient en partie de la mère (23 chromosomes) et du père (23 chromosomes). La 23ème paire est différente selon le sexe : Les femmes héritent d'un chromosome X de chaque parent ; tandis que les hommes ont un chromosome Y provenant du père et un chromosome X de la mère. Les femmes sont donc XX et les hommes XY.

Or, on sait que chez certaines espèces animales (la drosophile, par exemple), le sexe est déterminé par le nombre de chromosomes X (plus précisémment, par le rapport entre le nombre de chromosomes X et le nombre d'autosomes). Il est donc alors possible de supposer un tel mode de contrôle génétique du sexe : le nombre de chromosome de X déterminerait le sexe.

Toutefois, cette première hypothèse est contredite par l'observation d'anomalies chromosiques touchant les chromosomes sexuels : les anomalies hétérosomales.

2. Les anomalies hétérosomales

On peut observer un certain nombre d'anomalies dans le nombre de chromsomes sexuels présentés par certains individus. Selon les cas, ces anomalies conduisent à des individus présentant un phénotype mâle, ou un phénotype femelle :

 
Femelles
Mâles
Stériles
XO: absence d'un chromosome X. Le syndrôme de Türner touche environ une naissance sur 2500 avec un avortement précoce dans 99% des cas. (un exemple de caryotype sur le site de l'académie de Reims)

YO: absence du chromosome X. Cette anomalie est létale.

XXY: présence d'un chromosome X surnuméraire. Le syndôme de Klinefeter représente environ une naissance sur 700. (un exemple de caryotype sur le site de l'académie de Reims)

XXYY,XXXY, XXXXY ou XXX/XY: présence de chromosomes surnuméraires. Ce pseudo-Klinefelter est une anomalie très rare.

Fertiles
XXX: présence d'un chromosome X surnuméraire. 1/500 naissances. Sujet normal XYY: présence d'un chr.Y surnuméraire. 1/500 naissances. Sujet normal.

Ces observations montrent que le sexe phénotypique de l'individu ne semble pas lié au nombre de X mais plutôt à la présence ou l'absence du Y :

Le chromosome Y a donc un rôle fondamental dans la détermination du sexe. On peut alors chercher à préciser les éléments génétiques portés par ce chromosome qui déterminent ce phénotype sexuel masculin.

3. Les inversions sexuelles

On observe quelques rares cas de naissances d'individus intersexués, c'est-à-dire présentant une inversion sexuelle. Leur phénotype sexuel ne correspond pas aux chromosomes sexuels observables dans leurs caryotypes :

On explique ce phénomène par des évènements de mutation ou de translocations. En effet, les chromosomes X et Y présentent, aux extrémités de leur bras, des régions homologues: régions pseudo-autosomiques PAR 1 sur le bras court et PAR 2 sur le bras long. Les inversions sexuelles proviendraient donc, en fait, d'une translocalisation d'un facteur au niveau de la région PAR 1, lors de la méiose, par crossing-over entre les chromosomes X et Y. Ce facteur a été nommé "facteur de détermination testiculaire" (TDF/ Testis Determining Factor), localisé juste en-dessous de PAR1.

Recombinaison génétique chez l'homme

1. les chromosomes X et Y possèdent deux courtes régions identiques (régions pseudo-autosomales Par 1 et Par 2), représentées en vert (chromosome Y) et en mauve (chromosome X) sur ce schéma. Le gène Sry est situé à proximité de la région Par 1 du chromosome Y.

2. évènement de crossing-over entre X et Y, lors de la prophase I de méiose chez l'homme, permis par l'appariement des régions Par 1 et par 2.

3. chromosomes sexuels obtenus suite au crossing-over. La suite de la méiose permet la séparation des chromatides.

4. les quatre chromatides obtenues suite à la méiose. Chaque gamète formé hérite d'une de ces chromatides.

La fécondation avec un ovule (qui amène un chromosome X) aboutit à 4 zygotes diploïdes, de génotypes différents: La présence de Sry conduit à un phénotype masculin, quelque soit le caryotype "XX" ou "XY".

 

 

 

Par las suite, il a été possible de démontrer que le TDF était en réalité un seul gène, appelé SRY (Sex Determining Region). Ce gène s'exprime lors du développement sexuel des gonades chez l'homme. Dans les cas de translocations, il serait délété sur le chromosome Y ou rajouté sur le chromosome X. De même, des mutations dans le gène Sry (le rendant non fonctionnel) conduisent à l'obtention d'individus XY mais de phénotype féminin.

4. Le gène SRY & son domaine HMG

La détermination du sexe gonadique dépend donc de la présence du gène Sry. Chez les individus de sexe masculin, la protéine issue de l'expression de Sry agirait en déclenchant une cascade d'autres gènes. La protéine Sry possède un domaine HMG (High Mobility Group), permettant à cette protéine de se fixer sur l'ADN.

La protéine Sry est composée de 204 acides aminés. Sa fixation sur l'ADN bicaténaire induit une courbure de celui-ci de 70° à 80° :

A
B
1
C
La protéine Sry (en bleu) se fixe à l'ADN (en rouge - vert) en le courbant de 70 à 80°
A: schéma de la protéine SRY. B: la protéine SRY fixée à l'ADN. C: animation explicative.

Cette courbure de l'ADN, suite à la fixation de Sry, aurait pour conséquence de permettre le rapprochement et l'intéraction des facteurs de transcription contrôlant la différenciation des gonades. Ceci permettrait donc de déclencher l'expression de gènes menant à la formation du testicule, et des autres structures génitales masculines.

Le gène Sry est retrouvé chez tous les Mammifères, où il semble toujours jouer ce rôle de déterminant masculin.

Comparaison de la structure de la protéine Sry chez trois mammifères: l'homme, le gorille et la souris.
Cliquer sur le schéma pour accéder aux trois séquences complètes alignées

Malgré les nombreuses différences entre les trois séquences de l'homme, du gorille et de la souris, une partie présente le plus d'homologie entre les trois espèces.Elle correspond en fait à la séquence de la boîte HMG. Même s'il prend différentes formes en terme de longueur, tous les mammifères possèdent ce gène.

 

2- différenciation morphologique de l'appareil génital

 

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