Dossier - Lévonorgestrel et RU-486

Gilles Furelaud, David Germanaud

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4- mode d'action du lévonorgestrel et du RU-486

Le lévonorgestrel et le RU-486 (mifépristone) sont des molécules efficaces dans le cadre d'une contraception d'urgence. Mais les modalités par lesquelles ces molécules agissent sont encore très mal connues.
Ces molécules présentent aussi une action contraceptive, lorsqu'elles sont administrées de manière répétitive à faibles doses pendant tout le cycle menstruel. Les mécanismes d'actions de ces molécules dans la contraception au long court sont souvent mieux compris et s'il est tentant d'extrapoler à la contraception d'urgence, les mécanismes alors proposés restent hypothétiques. Quelques données, parfois encore contradictoires, sont cependant diponibles pour la contraception d'urgence.

Les actions du lévonorgestrel

Le lévonorgestrel est un progestatif, c'est à dire une molécule capable de se fixer sur le récepteur à la progestérone, et de l'activer. Ce composé possède une activité contraceptive au long court et d'urgence, explicable par plusieurs effets. Ces effets sont sensiblements différents selon que le lévonorgestrel est administré avant l'ovulation (en phase folliculaire), ou après l'ovulation (en phase lutéale).

Administré à faible dose, tous les jour du cycle, dans le cadre de la contraception microprogestative (pilule MICROVAL®), le lévonorgestrel a essentiellement un effet contraceptif périphérique modifiant en premier lieu la phase foliculaire par :

• Suppression de l'activité prolifératice de l'endomètre utérin, qui est sous contrôle oestrogénique, ce qui participe à l'effet contraceptif en empêchant la nidation. Cette suppression peut conduire à un certain degré d'atrophie utérine.
• Modification du mucus cervical et du fluide utérin, ce qui participe à l'effet contraceptif en empêchant la migration des spermatozoïdes jusqu'aux trompes.

  Par ailleurs, une inhibition partielle et aléatoire de l'ovulation n'est observée que dans moins de un cycle sur deux, ce qui ne peut donc rendre compte de l'effet contraceptif.

Administré à doses plus importante, en périovulatoire (c'est à dire aux périodes proches de l'ovulation), le levonorgestrel à un effet contraceptif d'urgence. On peut formuler plusieurs hypothèses mécanistiques à ce sujet :

1. Inhibition de l'ovulation.
2. Action empêchant la rencontre des gamètes.
3. Action empêchant la nidation.

Il est probable que l'action soit différente suivant que l'administration du produit est faite avant ou après le pic de LH préovulatoire. Les mécanismes d'action proposés restent hypothétiques et les résultats expérimentaux rares sont encore souvent contradictoires. Certains mécanismes sont plus probables que d'autres mais il est raisonnable de penser que l'effet global résulte de l'addition de plusieurs modalités d'action. Ne serait-ce que parce que la contraception d'urgence est efficace sur toute la période de fertilité et jusqu'à 72h après le rapport à risque. Retenons que le lévonorgestrel pourrait :

• Avant l'ovulation :
  • Modifier la maturation endomètriale et l'expression de facteurs importants pour la nidation.
  • Modifier le mucus cervical et le fluide utérin et donc empêcher la migration des spermatozoïdes du col de l'utérus aux trompes utérines.
  • Mais aussi assurer un effet antigonadotrope non négligeable avec inhibition du pic de LH (absence ou délai de l'ovulation)
• Après l'ovulation :
  • L'effet antigonadotrope n'est plus possible mais les deux autres restent probables.
  • Par ailleurs une altération de la lutéogénèse (formation et persistance du corps jaune) est envisagée, susceptible de générer une insuffisance lutéale et d'empêcher ainsi la nidation.

Les actions du RU-486 (1) : un contraceptif d'urgence et au long cours

Le RU-486 (mifépristone) est un analogue structural de la progestérone, capable de se fixer sur son récepteur. Par des mécanismes précis encore mal connus, cette molécule présente des activités contraceptive et contragestive démontrées au cours d'essais cliniques.
Les modes d'action du RU-486 lors de la contraception d'urgence sont encore très hypothétiques , et n'ont pas été démontrés de manière rigoureuse. Comme pour le lévonorgestrel, il est possible de distinguer les effets dus à une administration de RU-486 avant ou après l'ovulation. Les hypothèses mécanistiques sont par ailleurs les mêmes.

Donné en une ou deux prises, à des doses assez variables, en périovulatoire (c'est à dire aux périodes proches de l'ovulation), le RU-486 semble:

• Avant l'ovulation :
  • Bloquer la maturation du folicule dominant.
  • Inhiber le rétrocontrôle positif à l'origine du pic de LH avec pour conséquence l'inhibition ou le délai significatif de l'ovulation. La qualité de l'ovocyte éventuellement émis n'est par contre pas altérée.
• Après l'ovulation :
  • Interférer avec la maturation de l'endomètre et modifier l'expression de facteurs indispensables à la nidation*. Cet effet serait possible aussi avec l'administration préovulatoire car la mifépristone à une longue demi-vie plasmatique.

* des intégrines, des cyclooxygénases, le Leukemia Inhibitory Factor (?), etc.

Le RU-486 est, lorsque l'on regarde précisément, un agoniste - antagoniste de la progestérone : ceci signifie que cette molécule peut présenter, selon les cas, des activités antiprogestatives, ou bien des activités progestatives. Ceci rend plus complexe l'interprétation moléculaire des phénomènes observés en présence de RU-486...

Les actions du RU-486 (2) : un composé utilisable dans les avortements

Le RU-486 est un analogue structural de la progestérone, qui présente une action anti-progestative sur l'utérus gravide. Or la progestérone a pour effet, pendant la grossesse, d'empêcher toute contraction de l'utérus. En levant cette inhibition, le RU-486 permet l'action, par la suite, des prostaglandines qui induisent alors des contractions de l'utérus. De plus, on observe une facilitation du décollement de l'embryon sous activité antiprogestative. Ces effets permettent l'utilisation très efficace du RU-486 lors d'IVG précoces, ou comme "aide" lors d'ITG (plus tardives), ou d'éliminations de foetus morts in utero.

sommaire

1- Lévonorgestrel et RU-486 : des molécules proches
2- La contraception d'urgence: diverses méthodes hormonales
3- RU-486 et IVG
5- Petit bilan

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