Dossier - Gènes et diabètes

Gènes et prédisposition au diabète de type II :

Calpaïne 10 et diabète

I. Introduction

Les protéines de la famille des Calpaïnes (abréviation CAPN) sont des protéases, enzymes capables de digérer des protéines. L'un des membres de cette famille multigénique semble lié au diabète de type II : il s'agit de la Calpaïne 10 (CAPN-10). Ce n'est pas la première fois qu'un protéase est reliée au diabète : parmis les gènes soupçonnés de prédisposition au diabète, on retrouve déjà deux autres protéases (la carboxypeptidase E et la pro-hormone convertase 1).

Le gène capn-10 est un gène complexe, formé de 13 exons et 15 introns, porté sur le bras long du chromosome 2. Ce gène s'exprime, par épissage alternatif, en 8 protéines différentes (CAPN-10a, b, c, d, e, f, g, et h). Ce grand nombre d'isoformes, ainsi que l'expression ubiquitaire (c'est à dire dans tous les tissus) de CAPN-10, suggère un grand nombre de rôles cellulaires différents pour ce gène.

II. Le polymorphisme de capn-10

L'étude d'individus diabétiques et non diabétiques, pris dans une population Méxicaine-Américaine, a montré l'existence de polymorphismes au niveau du gène capn-10, corrélés à l'apparition d'un diabète de type II. De manière surprenant, ce polymorphisme se situe au niveau de parties non traduites du gène : des introns. Un polymorphisme important a en particulier été relevé au niveau de trois emplacements :

Figure : le polymorphisme dans le gène capn-10 des Méxicains-Américains. Trois emplacements sont particulièrement polymorphes dans cette population. Pour chaque emplacement polymorphe, on note l'existence de deux allèles prédominants.

Le risque de développer un diabète est 3 fois plus important chez les individus possédant une combinaison particulière d'allèles, par rapport aux autres individus étudiés. Cette combinaison est la suivante:

Plus précisément, la présence de l'allèle 1 (G) pour le premier site de polymorphisme semble fortement liée à l'apparition d'un diabète de type II. Ainsi, ches les individus homozygotes G/G, on note les effets suivants :

• baisse de la quantité d'ARNmessager de capn-10 dans les cellules musculaires squeletiques
• plus grand degré de résistance à l'insuline

De même, l'inhibition des protéines CAPN dans les cellules musculaires et les adypocytes conduit à une baisse de l'incorporation de glucose par ces cellules, et à une diminution de la synthèse de glycogène musculaire.

III. Conclusion : hypothèses pour capn-10

Le risque majeur d'apparition d'un diabète en liaison avec la calpaïne 10 est rencontré pour des combinaisons de mutations affectant l'expression de ce gène dans les tissus cibles de l'insuline et les tissus secréteurs d'insuline. Ces combinaisons pourraient conduire à une résistance accrue à l'insuline, conduisant à une hyperglycémie, ce qui correspond au phénotype des diabétiques de type II. Dans cette optique, la présence de l'allèle G à l'état homozygote pour le premier site de polymorphisme décrit ici semble fondamentale.

Attention toutefois ! Le diabète est une maladie avec un déterminisme génétique extrêmement complexe. Ainsi, si les individus G/G semblent bien prédisposés au diabète dans la population étudiée (Méxicaine-Américaine), ainsi que dans des populations Finlandaises et Allemande, cela ne semble pas être le cas dans d'autres populations (Anglaise, Samoenne). Il s'agit bien là d'une prédisposition génétique : on peut supposer que l'interaction avec d'autres gènes de prédisposition est nécessaire, et encore à étudier...

Rappel : il s'agit d'un gène de prédisposition. Tous les individus G/G ne sont pas diabétiques.

Précisions : pour les puristes, voici les noms des trois sites de polymorphisme (dans l'ordre) : UCSNP-43, UCSNP-19 et UCSNP-63. Les explications de cette page sont pour l'essentiel rédigées d'après l'article de Y. Horikawa et al., "Genetic variation in the gene encoding calpain-10 is associated with type 2 diabetes mellitus", nature genetics (2000) 26 : 163-175. Cette page s'appuie sur les connaissances publiées à la date du 10 décembre 2001; des nouvelles données peuvent avoir été publiées depuis...

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