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LA REGULATION DU CYCLE CELLULAIRE

Marie-Claude Lebart, Jean Mariani
Gilles Furelaud

Chapitre 8 - Le passage de G1 à la suite du cycle
passage G0 / G1  
surveillance G1/S

 

sommaire :

 

Action de Cycline D / Cdk 4 sur la protéine Rb

Au début de G1, la cellule contient le complexe Cycline D / Cdk 4 qui, une fois activé initie la phosphorylation de la pRb. Phosphorylée, la pRb libère E2F qui sert alors de facteur de transcription du gène de la cycline E. La fonction essentielle de la Cycline D / Cdk4 est donc d’activer, au début de la phase G1 (G1 précoce), la transcription du gène de la cycline E intervenant dans la phase suivante du cycle.


Mode d'action du complexe Cycline D / Cdk4 sur la protéine Rb. Une fois activé, le complexe Cycline D / Cdk4 peut phosphoryler la protéine Rb. Ceci permet alors la libération par cette dernière du facteur de transcription E2F. Une fois libéré, E2F se fixe sur l'ADN, activant l'expression de gènes codant pour des protéines nécessaires au déroulement de la phase S. [Cliquer sur l'image pour accéder à une explication animée]

Une boucle de rétroactivation prépare le passage du point de restriction

Après la synthèse de la Cycline E, le complexe Cycline E / Cdk 2 pourra alors se former. Or, ce nouveau complexe a lui aussi pour protéine cible la p Rb qu’il phosphoryle. Il commande donc, par boucle de rétro-activation, l’amplification de la synthèse de sa propre cycline. Lorsqu’elle est hyperphosphorylée, la pRb libère le facteur E2F qui stimule alors la transcription du gène de la cycline suivante, la cycline A.

En réalité, il existe plusieurs versions de p Rb : p Rb, p 130, et p 107 qui séquestrent différents facteurs de transcription E2F (E2F1, 2, 3, 4, 5)


La phase G1 prépare la phase S. L'activation du facteur de transcription E2F, grâce à la phosphorylation de la protéine Rb, permet la synthèse de gènes de la phase S. La transcription de Cdk 2 et de Cycline E, en particulier, permet d'augmenter cette activation de E2F, ce complexe phosphorylant Rb . Ce mécanisme permet à la cellule de préparer son entrée en phase S.

Le point de restriction, limite entre G1 précoce et G1 tardif

Le point de restriction désigne un moment spécifique de G1, avant lequel les cellules en culture ont besoin de facteurs de croissance pour avancer dans le cycle, et après lequel elles peuvent proliférer indépendamment des stimuli mitogéniques.
Ce point a été mis en évidence en 1968 par A. Pardee.

Actuellement le point de restriction est utilisé pour subdiviser G1 en une phase G1 précoce et une phase G1 tardive.
Dans des cellules en culture, le point de restriction se situe 3 à 4 heures après la mitose. En revanche, la phase G1 tardive (du point de restriction à la phase S) a une durée plus variable, de 1 heure à 10 heures. Cette variabilité explique les différences qui existent dans la longueur du cycle cellulaire.

On peut considérer que la cellule passe le point de restriction au moment où elle a, sous l’influence de facteurs de croissance, suffisamment synthétisé de cycline D et suffisamment mis en place de Cycline E / Cdk2 phosphorylant suffisamment de pRb. (La situation est probablement beaucoup plus complexe, avec intervention de signaux externes capables de réguler le nombre de cellules dans un organe, la taille d’un organe, ou même des signaux internes capables de mesurer le stade de croissance atteint par la cellule ...)


Le passage du point de restriction nécessite la présence de facteurs de croissance.

Relation entre point de restriction et processus de surveillance G1 / S

Passé le point de restriction, la cellule commence irréversiblement un cycle, sauf si elle détecte une anomalie au niveau de l’ADN ; dans ce cas, le processus de surveillance G1/S est enclenché. Ainsi le processus de surveillance peut retenir la cellule en phase G1, c’est ce qu’illustre l’animation suivante.

Relation entre point de restriction et processus de surveillance G1 / S. D'autres voies interviennent, en plus de la p53 : voir le passage G1 / S.

Récapitulatif des molécules de la phase G1

Protéines
Partenaires ou cibles
Rôles clés
Cdk
Cdk 4 Cycline D Fonctionne pendant G1 pour phosphoryler pRb. Directement induite par c-Myc
Cdk 6 Cycline D Phosphoryle pRb
Cdk 2 Cyclines E et A Fonctionne de G1 tardif à G2. Phosphoryle pRb et d'autres substrats comme les histones. Impliquée dans la duplication du centrosome et la réplication de l'ADN quand elle est liée avec la Cycline A
Cyclines
Cycline D Cdk 4 et Cdk 6 Quantité augmente en G1 et reste importante pendant la suite du cycle cellulaire
Cycline E Cdk 2 Induite après la phosphorylation de pRb par Cdk 4 et 6
Inhibiteurs de Cdk
p16 Cdk 4 et Cdk 6 Induite pendant la sénescence et dans des stress oncogéniques.
p21 Toutes les Cdk P53 dépendante, induite durant la sénescence. Son niveau fluctue pendant le cycle, avec un pic en G1. Inhibe Cdk 2. Son absence prédispose aux tumeurs chez la souris
pRB - E2F
pRb, p130, P107 E2F et beaucoup d'autres Contrôlent la transcription de protéines liées au cycle. Sont régulées par les Cdk 4, 6 et 2
E2F pRb, p130, p107 Cibles = gènes des Cyclines E et A, de pRb, de Cdk 1, de l'ADN polymérase
Phosphorylations
CAK
(Cdk 7/Cycline H)

Toutes les Cdk

sauf Cdk7

Régule l'activité de presque tous les complexes Cdk / Cycline
Wee 1 Complexes Cycline / Cdk Phosphoryle et inactive Cdk 1 et 2. Régulé par Cdk 1et polo K
Cdc 25 Complexes Cycline / Cdk Active les Cdk 4, 6, 2 et 1 en enlevant les phosphorylations inhibtrices aux stades S et G2/M. Régulée par Cdk et polo K
Protéolyse
SPC   Impliqué dans la protéolyse médiée par l'ubiquitine des Cyclines D et E, ainsi que de p16 et E2F

 

Chapitre 9 - Le point de surveillance G1/S
passage G0 / G1  
surveillance G1/S

 

sommaire du dossier "La régulation du cycle cellulaire"
1 - Mise en évidence de l'existence d'un contrôle du cycle cellulaire 5 - Le point de surveillance G2 / M 9 - Le point de surveillance G1/S
2 - La régulation de la succession des quatre phases du cycle par les Kinases cycline - dépendantes (Cdk) 6 - Transition métaphase - anaphase et point de surveillance métaphase - anaphase 10 - La phase S (à venir)
3 - Mécanismes de surveillance contrôlant les transitions G1/S, G2/M et métaphase/anaphase 7 - Comment une cellule en G0 peut rentrer en G1 11 - Conclusion
4 - Le passage de G2 en M, c'est à dire le déclenchement de la mitose (l'entrée en mitose) 8 - Le passage de G1 à la suite du cycle  

 

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Mise en ligne : juin 2004
Dernière modification : juin 2004