LA REGULATION DU CYCLE CELLULAIRE

Marie-Claude Lebart, Jean Mariani
Gilles Furelaud

Chapitre 6 - La transition métaphase - anaphase et point de surveillance métaphase - anaphase
surveillance G2/M		passage G0 / G1

Rappels sur les différentes phases de la mitose

La mitose se compose de plusieurs phases (voir le dossier "La Mitose"). En résumé :

1. Prophase : les chromosomes se condensent, les centrosomes s'éloignent l'un de l'autre et le fuseau mitotique se forme puis l'enveloppe nucléaire disparaît.
2. Prométaphase : les chromatides-soeurs de chaque chromosome sont capturées par des microtubules des pôles opposés au niveau de leur kinétochore,.
3. Métaphase : l'attachement bipolaire des chromosomes, par leurs kinétochores, est terminé. Ils sont tous situés dans le plan équatorial de la cellule (= plaque métaphasique).
4. Anaphase : les deux chromatides-soeurs de chaque chromosome se séparent. Chaque chromatide devient ainsi un chromosome "fils" indépendant. Un lot de chromatides migre vers un pôle, pendant que l'autre lot (portant la même information génétique) migre vers l'autre pôle.
5. Télophase : les enveloppes nucléaires se reforment autour des deux lots de chromosomes, et la cytodiérèse, processus long et complexe, permet d'obtenir deux nouvelles cellules distinctes.

L'entrée en prophase est contrôlé par le complexe Cycline B / Cdk 1. Ce complexe s'accumule en effet pendant la phase G2 et devient actif brutalement en début de mitose, permettant les évènements de la prophase.

Abondance des complexes Cycline / Cdk au cours du cycle cellulaire. Noter l'accumulation progressive du complexe Cycline B / Cdk 1 en G2 et M, puis sa chute après la métaphase.

La séparation des chromatides-soeurs, à la transition entre la métaphase et l'anaphase, est une étape particulièrement contrôlée, son bon fonctionnement détermine en effet la bonne répartition des chromosomes-fils dans les cellules-filles. Après l’anaphase, le complexe Cycline B / Cdk 1 est dégradé.

La transition métaphase - anaphase, une étape clé de la mitose

Lors de la mitose, une étape clé est le passage de la métaphase (où les chromatides sont encore étroitement associées) à l'anaphase (où les chromatides se séparent). Cette étape est fondamentale dans le passage d'une cellule à chromosomes formés de deux chromatides à deux cellules, qui possèdent les mêmes chromosomes, mais formés chacun d'une seule chromatide.

La transition Métpahase / Anaphase est centrale dans le passage d'une cellule à chromosomes bichromatidiens à deux cellules à chromosomes monochromatidiens.

La séparation des chromatides-soeurs

La séparation des chromatides-soeurs de chaque chromosome est le point culminant de la mitose, au moment de la transition métaphase - anaphase.

La destruction soudaine du complexe cohésine du centromère permet la séparation des chromatides soeurs, et leur migration vers les 2 pôles du fuseau. [voir l'animation dans une nouvelle page]

La séparation des chromatides-soeurs, qui marque le début de l'anaphase, est la conséquence d'une succession d'événements moléculaires :

1. Activation d'un complexe enzymatique, l'APC (Anaphase Promoting Complex). L'APC est un complexe enzymatique ubiquitine ligase qui permet la destruction de plusieurs protéines régulatrices de la mitose, en particulier de la sécurine.
2. L'APC activé permet l'ubiquitinylation et la destruction de la protéine sécurine par les enzymes du protéasome. Or, la sécurine était auparavant liée à une protéase (de la famille des caspases), la séparase. Cette liaison permettait à la sécurine d'inhiber la séparase. La destruction de la sécurine permet donc de lever cette inhibition sur la séparase.
3. La séparase, devenue active, clive une sous-unité du complexe cohésine. En un instant le complexe cohésine s'ouvre et les chromatides se séparent.

Ainsi, la transition métaphase - anaphase est étroitement liée à l'activation du complexe APC. L'activation de l'APC fait intervenir la protéine Cdc 20 :
Lorsque la cellule entre en mitose, la Cycline B / Cdk 1 phosphoryle l’APC, ce qui augmente son affinité pour Cdc20. Il se forme alors de nombreux complexes APC/Cdc20 non actifs qui seront nécesaires à l’ubiquitinylation de la sécurine et de la cycline B (voir ci-après).

Point de surveillance métaphase/anaphase : attachement correct des chromosomes au fuseau

L'attachement correct des chromosomes au fuseau mitotique est indispensable au déclenchement de l'anaphase. Le contrôle de cet attachement représente un point de contrôle important, au cours de la mitose.

Un mécanisme opère pour s’assurer que tous les chromosomes sont correctement attachés au fuseau avant que la séparation des chromatides-sœurs n’ait lieu. Les chromosomes non attachés au fuseau bloquent la séparation des chromatides-sœurs :
Chaque kinétochore non correctement attaché au fuseau envoie un signal inhibiteur bloquant l’activation de APC - Cdc20. Ce signal généré par le kinétochore non attaché correspond à la protéine Mad2 (Mitotic Arrest Deficient - 2) : un seul kinétochore mal attaché a pour conséquence la liaison de Mad2 sur le complexe APC - Cdc20, et ainsi son inhibition. Une fois que tous les kinétochores sont attachés, Mad2 n’est plus active et APC - Cdc20 devient actif, ce qui permet la destruction de la sécurine et la séparation des chromatides pour leur ascension polaire opposée.

Le point de contrôle de l'attachement correct des chromosomes au fuseau. Tant qu'il reste au moins un kinétochore non associé au fuseau, celui-ci émet un signal négatif, grâce à Mad2, qui aboutit à l'absence de la levée de l'inhibition de la sécurine sur la séparase. Sans séparase active, la transition vers l'anaphase ne se réalise pas.

La sortie de mitose

Après la migration des chromosomes aux pôles du fuseau, les processus inverses de la prophase doivent avoir lieu.

L’inactivation du complexe Cycline B / Cdk 1 a lieu essentiellement par la protéolyse ubiquitine-dépendante de la cycline B. L’ubiquitinylation de la cycline est causée par le complexe APC - Cdh1 (Cdc 20 homolog). En effet, pour ubiquitinyler la Cycline B, l'APC a besoin d'une autre sous-unité de spécificité de substrat différente de Cdc 20, la Cdh1

La dégradation protéolytique de la cycline B par les enzymes du protéasome nécessite que la cycline soit au préalable reconnue et « marquée » par des chaînes d’ubiquitine par l’APC/Cdh1. Il faut remarquer que c’est le complexe Cycline B / Cdk1 actif qui est lui-même à l’origine de l’activation de la dégradation de la cyline B, sa sous-unité activatrice. En effet, c’est lui qui, lorsque la cellule entre en mitose, provoque la préactivation de l'APC en le phosphorylant. Lorsque ces complexes seront devenus actifs, l’ubiquitinylation de la cycline B aura lieu.

Ainsi l’activation de l'APC conduit non seulement à l’anaphase mais aussi à l’inactivation du complexe Cycline B / Cdk1 ce qui entraîne tous les autres événements qui permettent à la cellule de sortir de la mitose.

La dégradation de la Cycline B inactive Cdk 1, ce qui permet la sortie de la mitose. La sécurine est aussi détruite selon le même mécanisme. La Cycline B et la sécurine sont toutes deux reconnues par l 'APC grâce à la présence dans leur séquence d’un même motif de quelques acides aminés appelé D- Box ( boîte de destruction )

Chapitre 7 - Comment une cellule en G0 peut rentrer en G1
surveillance G2/M		passage G0 / G1

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Mise en ligne : juin 2004 Dernière modification : juin 2004