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LA
REGULATION DU CYCLE CELLULAIRE |
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Marie-Claude
Lebart, Jean Mariani
Gilles
Furelaud
Chapitre
5 - Le point de surveillance G2/M |
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L’activation massive et irréversible du complexe Cycline B / Cdk1
permet l’entrée en mitose. Avant que cette
activation ne s’établisse, un mécanisme de surveillance
du cycle cellulaire existe. C’est le point de surveillance G2/M. Il peut
être activé par divers signaux (cassures des brins d’ADN,
arrêt de la progression des fourches de réplication lors de la
synthèse de l’ADN... ), et permet d’arrêter
le cycle en G2, c’est à dire de faire en sorte que la
mitose ne soit pas déclenchée tant que la réplication n’est
pas totalement et correctement achevée.
Pour cela, les molécules qui interviennent vont bloquer le processus
d’activation de la Cdk1.
Une des
cibles essentielles du point de surveillance G2/M est la phosphatase Cdc25C
qui sera inactivée.
La fonction de Cdc25C dans la progression normale du cycle est de déphosphoryler
la Cdk1, rendant ainsi le complexe actif, première
étape de l’activation du complexe cycline B / Cdk 1.
Les lésions de l’ADN activent Chk1 et Chk2 qui
phosphorylent Cdc25C sur des sérines, ce qui entraîne sa séquestration
dans le cytoplasme, loin de son substrat nucléaire Cdk1. Le complexe
Cycline B / Cdk1 reste alors phosphorylé donc inactif.
Si la réplication est inachevée, c'est ATR qui intervient,
phosphoryle Chk1 qui inhibe Cdk1. Chk1 et Chk2 peuvent également inactiver
Cdc25C en inhibant l’action de la kinase polo, ou rendre inactive la Cdk1
en séquestrant les complexes Cycline B / Cdk 1 dans le cytoplasme, loin
de ses substrats nucléaires : tant que la réplication n’est
pas achevée, aucune mitose ne débute.
Un deuxième
effet important est la stimulation de la synthèse d'un inhibiteur du
cycle, la p 21, qui bloque le complexe Cycline B / Cdk 1,
provoquant ainsi le maintien de l’arrêt en G2. La protéine
p 21 peut, soit inhiber Cdk1, soit bloquer la CAK.
Dans cette réponse, plus lente que la première, c'est p 53
qui, en grande quantité dans la cellule, parce qu'elle est phosphorylée
par Chk2 activée par ATM et en conséquence non dégradée,
stimule le gène de la p 21.
P 53 peut aussi réprimer les gènes de Cdk1 et de Cycline B dont
les promoteurs contiennent un site p 53.
P53 a été surnommée " le gardien du génome". Elle est exprimée tout au long du cycle cellulaire, mais son taux d'expression reste bas du fait de sa dégradation rapide. C'est une protéine nucléaire qui possède plusieurs fonctions. C'est un facteur de transcription, mais c'est aussi une endonucléase qui participe directement à la réparation de l'ADN.
Si l'ADN est lésé, ou si la réplication n'est
pas achevée, l'activation de plusieurs voies inhibitrices du complexe
Cdk 1 / Cycline B permet d'empêcher l'entrée en mitose.
Deux de ces voies sont illustrées ici. [Cliquez
sur la figure pour accéder à une explication
animée]
La grande diversité des voies intervenant pour bloquer l’entrée en mitose en cas d’anomalies de l’ADN reflète l’importance de cette régulation qui garantit la répartition d’un ADN intact dans les 2 cellules filles.
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Mise
en ligne : juin 2004 |