LA REGULATION DU CYCLE CELLULAIRE

Marie-Claude Lebart, Jean Mariani
Gilles Furelaud

Chapitre 5 - Le point de surveillance G2/M
passage G2 / M		métaphase - anaphase

L’activation massive et irréversible du complexe Cycline B / Cdk1 permet l’entrée en mitose. Avant que cette activation ne s’établisse, un mécanisme de surveillance du cycle cellulaire existe. C’est le point de surveillance G2/M. Il peut être activé par divers signaux (cassures des brins d’ADN, arrêt de la progression des fourches de réplication lors de la synthèse de l’ADN... ), et permet d’arrêter le cycle en G2, c’est à dire de faire en sorte que la mitose ne soit pas déclenchée tant que la réplication n’est pas totalement et correctement achevée.
Pour cela, les molécules qui interviennent vont bloquer le processus d’activation de la Cdk1.

Une des cibles essentielles du point de surveillance G2/M est la phosphatase Cdc25C qui sera inactivée.
La fonction de Cdc25C dans la progression normale du cycle est de déphosphoryler la Cdk1, rendant ainsi le complexe actif, première étape de l’activation du complexe cycline B / Cdk 1.
Les lésions de l’ADN activent Chk1 et Chk2 qui phosphorylent Cdc25C sur des sérines, ce qui entraîne sa séquestration dans le cytoplasme, loin de son substrat nucléaire Cdk1. Le complexe Cycline B / Cdk1 reste alors phosphorylé donc inactif.
Si la réplication est inachevée, c'est ATR qui intervient, phosphoryle Chk1 qui inhibe Cdk1. Chk1 et Chk2 peuvent également inactiver Cdc25C en inhibant l’action de la kinase polo, ou rendre inactive la Cdk1 en séquestrant les complexes Cycline B / Cdk 1 dans le cytoplasme, loin de ses substrats nucléaires : tant que la réplication n’est pas achevée, aucune mitose ne débute.

Un deuxième effet important est la stimulation de la synthèse d'un inhibiteur du cycle, la p 21, qui bloque le complexe Cycline B / Cdk 1, provoquant ainsi le maintien de l’arrêt en G2. La protéine p 21 peut, soit inhiber Cdk1, soit bloquer la CAK.
Dans cette réponse, plus lente que la première, c'est p 53 qui, en grande quantité dans la cellule, parce qu'elle est phosphorylée par Chk2 activée par ATM et en conséquence non dégradée, stimule le gène de la p 21.
P 53 peut aussi réprimer les gènes de Cdk1 et de Cycline B dont les promoteurs contiennent un site p 53.

P53 a été surnommée " le gardien du génome". Elle est exprimée tout au long du cycle cellulaire, mais son taux d'expression reste bas du fait de sa dégradation rapide. C'est une protéine nucléaire qui possède plusieurs fonctions. C'est un facteur de transcription, mais c'est aussi une endonucléase qui participe directement à la réparation de l'ADN.

Si l'ADN est lésé, ou si la réplication n'est pas achevée, l'activation de plusieurs voies inhibitrices du complexe Cdk 1 / Cycline B permet d'empêcher l'entrée en mitose. Deux de ces voies sont illustrées ici. [Cliquez sur la figure pour accéder à une explication animée]

La grande diversité des voies intervenant pour bloquer l’entrée en mitose en cas d’anomalies de l’ADN reflète l’importance de cette régulation qui garantit la répartition d’un ADN intact dans les 2 cellules filles.

Chapitre 6 - Transition métaphase - anaphase et point de surveillance métaphase - anaphase
passage G2 / M		métaphase - anaphase

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Mise en ligne : juin 2004 Dernière modification : juin 2004