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LA REGULATION DU CYCLE CELLULAIRE
Marie-Claude Lebart, Jean Mariani
(Neurobiologie des Signaux Intracellulaire, UMR 7101, CNRS-UPMC)
Figures et animations, mise en ligne : Gilles Furelaud

Introduction générale - Plan d'ensemble - Sommaire - Contact

Introduction Générale : Les différentes phases du cycle, les événements du cycle, la régulation de la succession des quatre phases du cycle, les points de surveillance du cycle

1- Les différentes phases et les événements du cycle cellulaire

Le cycle cellulaire des cellules des eucaryotes supérieurs comprend quatre phases. Durant deux de ces phases, phase S et phase M, les cellules exécutent les deux événements fondamentaux du cycle : réplication de l’ADN (phase S, pour synthèse) et partage rigoureusement égal des chromosomes entre les 2 cellules filles (phase M, pour mitose). Les deux autres phases du cycle, G1 et G2, représentent des intervalles (Gap) : au cours de la phase G1, la cellule effectue sa croissance, intègre les signaux mitogènes ou anti-mitogènes et se prépare pour effectuer correctement la phases S ; au cours de la phase G2, la cellule se prépare pour la phase M.


Les quatre phases du cycle cellulaire et le stade G0.

Dans un cycle, les quatre phases se succèdent dans un ordre immuable : G1, S, G2 et M. Les trois premières phases (G1, S, G2) constituent l’interphase, durant laquelle le noyau de la cellule est limité par une enveloppe nucléaire, alors que la mitose (M) est caractérisée par la disparition de cette enveloppe et par l’apparition des chromosomes. Ces derniers deviennent alors visibles au microscope photonique parce qu’ils se compactent.
Après la mitose, les cellules peuvent soit passer en G1, soit entrer en G0, stade quiescent de non division.

Les événements essentiels d’un cycle cellulaire (visibles en microscopie ou faciles à mettre en évidence) sont les suivants :

  1. La réplication de l’ADN (c’est à dire des chromosomes) et la duplication du centrosome, qui ont lieu au cours de la phase S.
  2. La désorganisation de l’enveloppe nucléaire (par phosphorylation des lamines), la compaction des chromosomes (par phosphorylation des condensines et des histones), qui sont des événements qui caractérisent le début de la phase M ; l'alignement des chromosomes dupliqués à la métaphase, la séparation des chromatides-sœurs (par dégradation de cohésines) à l’anaphase de la mitose, et enfin la cytodiérèse, événement qui caractérise la fin de la mitose.

L’ensemble de ces événements aboutit à la formation de deux cellules filles identiques.

2- La régulation du cycle cellulaire

Pour assurer, d’une part, l’ordre immuable de la succession des quatre phases du cycle (régulation du cycle), et d’autre part, l’obtention de deux cellules filles rigoureusement identiques (surveillance de l'ADN), la cellule dispose de systèmes de régulation hautement perfectionnés.
Dans le premier cas, (régulation du cycle), ce sont essentiellement des kinases cycline-dépendantes, les Cdk, qui interviennent.
Dans le second cas, d’autres molécules interviennent dans différents mécanismes de surveillance du cycle pour inhiber les Cdk de la régulation du cycle et arrêter le cycle, si l'étape précédente n'est pas terminée, ou si une "réparation" est nécessaire.

2-1 La régulation de la succession des quatre phases du cycle cellulaire

Les différentes phases du cycle ont lieu selon l’ordre immuable cité plus haut et c’est pour assurer le maintien de cette séquence qu’interviennent des Cdk assurant la régulation du cycle cellulaire. Il en existe plusieurs ; elles interviennent tout au long du cycle dans un ordre déterminé : en phase G1 et pour la transition G1-S, c’est à dire pour le déclenchement de la réplication de l’ADN, en phase S pour la poursuite de la réplication, en phase G2 et pour la transition G2-M, c’est à dire pour le déclenchement de la mitose et pour l'exécution de la mitose. Les Cdk agissent soit sur les protéines qui permettent la réalisation des événements du cycle (leur fonction est alors de provoquer les événements du cycle), soit sur la protéine Rb, (leur fonction étant alors de permettre la progression du cycle).

La succession normale des différentes phases ne peut avoir lieu que si les différentes Cdk intervenant au cours des différentes phases sont présentes et actives aux moments opportuns.

2-2 Les mécanismes de surveillance du cycle

Les mécanismes de surveillance s’ajoutent à la régulation de la succession des quatre phases du cycle par les Cdk. Ils permettent la surveillance d’aspects fondamentaux comme par exemple l’état des molécules d’ADN avant, pendant et après leur réplication (DDCP = DNA Dammage Checkpoint), l’achèvement total de la réplication avant l’entrée en mitose (RCP = Replication Checkpoint) et le bon positionnement de tous les chromosomes sur la plaque métaphasique avant la séparation des chromatides-soeurs (MPC = mitotic Checkpoint).

Les dérèglements du cycle cellulaire conduisent à des proliférations anarchiques. L’intérêt majeur de l’étude de la régulation du cycle cellulaire et de ses points de surveillance réside dans le fait que ces processus sont souvent déréglés dans les cancers. La connaissance de la régulation du cycle cellulaire est donc fondamentale pour la cancérologie et peut servir à mettre au point de nouvelles approches thérapeutiques.

Plan d'ensemble du dossier

Chapitre 1 : Mise en évidence de l'existence d'un contrôle du cycle cellulaire
Les expériences d'injection de cytoplasme d'ovocyte II dans un ovocyte I et de fusion de cellules prises à des stades différents du cycle, qui ont permis de mettre en évidence l’existence d’un contrôle du cycle cellulaire, sont présentées.
Chapitre 2 : La régulation de la succession des quatre phases du cycle par les Kinases cycline - dépendantes (Cdk)
Les Cdk intervenant pour régler les 4 phases du cycle sont décrites, ainsi que leur structure tridimensionnelle, les modalités de leur activation et de leur inhibition, les différents moments où elles interviennent et leurs actions.
Chapitre 3 : Mécanismes de surveillance contrôlant les transitions G1/S, G2/M et métaphase/anaphase
Ce chapitre est consacré à l’étude des mécanismes de surveillance essentiels du cycle cellulaire.
Les chapitres suivants présentent une étude détaillée de la régulation du cycle cellulaire, phase par phase ; les chapitres 4, 5, 6 concernent la phase M, les chapitres 7, 8, 9 concernent la phase G1 :
Chapitre 4 : Le passage de G2 en M, c'est à dire le déclenchement de la mitose (l'entrée en mitose)
Le complexe Cycline B / Cdk1 s’accumule tout au long de G2 puis devient brutalement actif, ce qui permet l’entrée en mitose. La mise en activité brutale d’une grande quantité de complexe cycline B / Cdk1 s’explique par une boucle d'auto-activation, le complexe Cycline B / Cdk1 activant son propre activateur et inhibant son propre inhibiteur.
Le complexe actif phosphoryle des protéines permettant l'entrée en mitose.
Chapitre 5 : Le point de surveillance G2 / M
Il existe un point de surveillance G2/M au cours duquel la cellule contrôle l’état d’avancement de la réplication de l’ADN et intervient pour bloquer l’activité de la Cycline B / Cdk1 (c’est à dire l’entrée en mitose) tant que la réplication n’est pas terminée.

Chapitre 6 : Transition métaphase - anaphase et point de surveillance métaphase - anaphase
Après s’être condensés, les chromosomes se placent en plaque métaphasique, leur bon positionnement sur la plaque est surveillé au point de contrôle métaphase-anaphase.
Si tout est correct, le passage de la métaphase à l’anaphase peut alors se produire grâce à la destruction de la cohésine qui reliait les 2 chromatides-sœurs, et la mitose se termine par la dégradation de la cycline B.
Si un seul chromosome n'est pas correctement attaché au fuseau, les cohésines de tous les chromosomes ne sont pas détruites, l'anaphase n'a pas lieu et le cycle est arrété

Après la mitose, la cellule peut entrer directement en G1, ou passer au stade G0. Du stade G0, la cellule peut, dans certains cas, réintégrer le cycle.
Chapitre 7 : Comment une cellule en G0 peut entrer en G1
La plupart des cellules de notre organisme sont en phase G0, stade quiescent de non-division, c’est à dire qu’elles sont hors du cycle cellulaire.
Pour entrer en prolifération, elles doivent passer en G1 puis continuer une progression normale du cycle cellulaire. Le passage en G1 nécessite la présence de facteurs mitogènes exogènes appropriés qui activent le gène de la cycline D, rendant possible la formation des complexes Cycline D / Cdk4-6 caractéristiques de la phase G1.
Chapitre 8 : Le passage de G1 à la suite du cycle
Ce passage permet l’entrée irréversible en prolifération (c’est le point de restriction)
Les complexes Cycline D / Cdk4-6 phosphorylent la protéine Rb. Le facteur de transcription E2F devient alors libre et actif et active les gènes de la cycline E et A et de la Cdk 2, rendant possible la formation des complexes Cycline E et A / Cdk2.
Le complexe Cycline A / Cdk2 induit également la duplication des centrosomes.
Chapitre 9 : Le point de surveillance G1 / S
Le point de surveillance G1/S contrôle l’état de l’ADN avant que la réplication ne débute et bloque les Cycline D / Cdk si l’ADN présente des lésions.
 
Conclusion
Grâce à la précision de la régulation du cycle, le taux d'accidents est très faible. Cependant des proliférations incontrôlées aboutissant à des cancers s'observent. L'essence même des cellules cancéreuses est qu'elles échappent à la régulation du cycle cellulaire. L'analyse moléculaire des tumeurs humaines montre que les protéines régulatrices du cycle y sont fréquemment mutées.

Sommaire

1 - Mise en évidence de l'existence d'un contrôle du cycle cellulaire
2 - La régulation de la succession des quatre phases du cycle par les Kinases cycline - dépendantes (Cdk)
3 - Mécanismes de surveillance contrôlant les transitions G1/S, G2/M et métaphase/anaphase
4 - Le passage de G2 en M, c'est à dire le déclenchement de la mitose (l'entrée en mitose)
5 - Le point de surveillance G2 / M
6 - Transition métaphase - anaphase et point de surveillance métaphase - anaphase
7 - Comment une cellule en G0 peut rentrer en G1
8 - Le passage de G1 à la suite du cycle
9 - Le point de surveillance G1 / S
10 - La phase S (à venir)
11 - Conclusion

Contact :

Les auteurs :
Marie-Claude Lebart est Maître de Conférence à l'Université Pierre et Marie Curie (Paris VI)
Jean Mariani est Professeur à l'Université Pierre et Marie Curie (Paris VI)
Gilles Furelaud est professeur agrégé de SVT responsable du site ressources sciences de la vie ENS-DESCO

Remerciements

Un grand merci à l'ensemble de l'équipe du laboratoire Biologie et Multimédia pour leur aide tout au long de projet. Un énorme merci à Philippe Denoulet (Université Pierre et Marie Curie) pour sa relecture attentive, ses critiques et toutes ses discussions sur ce dossier. Sans lui, jamais nous n'aurions pu aller au bout.

Les animations présentes dans ce dossier nécessitent le plug-in Flash. Si elles ne fonctionnent pas, vous pouvez le télécharger rapidement et gratuitement.

 

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Mise en ligne : juin 2004
Dernière modification : juin 2004